Karšuvos pakraštyje, Nemuno ir Dubysos santakoje, įsikūręs legendomis apipintas Seredžiaus miestelis. Pasak legendos, Seredžiaus miestelį įkūręs Romos kunigaikštis Palemonas dar Nerono valdymo laikais. Virš miestelio stūkso aukštas piliakalnis, Palemono kapu vadinamas. Ant jo stovėjusi Pieštvės pilis, istoriniuose šaltiniuose minima nuo 1293 metų kaip nuolatinių kovų su kryžiuočiais vieta.
Ypatinga vieta Seredžiaus apylinkėse tenka Nemuno slėniui. Netoli Dubysos santakos, salpos paviršiuje ryškiai išsiskiria stačiašlaitės kalvos, virš vagos pakilusios 5-7 m ir vietinių gyventojų vadinamos Palocėliais. Manoma, kad XV a. pradžioje Dubysos ir Nemuno santakoje stovėjo Vokiečių ordino Dubysos pilis.
XV a. pabaigoje – XVI a. pradžioje Dubysos ir Nemuno santakoje susiformavo gyvenvietė, buvo pastatytos katalikų ir rutėnų (protestantų) bažnyčios. 1553 m. leista kurti miestelį, suteikta prekybos privilegija. Seredžius tapo vienu prekybos su Vakarų Europos šalimis centru.
1635 m. Mykolas Sapiega bažnyčiai suteikė fundaciją, kuria buvo įsteigta ir parapinė mokykla. Po 1829 m. kovo 19 d. Nemuno potvynio, nušlavusio senąjį Seredžių, gyventojai ėmė kurtis toliau nuo upės aukštesnėse vietose. Dabartinė pagrindinė mokykla įsikūrusi restauruotuose buvusiose kareivinėse.
XIX a. viduryje Kletas Burba Belvederyje įkūrė reprezentacinį dvarą, kuriame buvo biblioteka, archyvas, vyko kultūros renginiai. XIX a. antrojoje pusėje Seredžius buvo valsčiaus centras, nuo 1877 m. veikė vandens matavimo stotis, nuo 1889 m. – vaistinė, 1907 m. buvo pastatyta nauja bažnyčia. 1957 m. pradėta statyti Klausučių gyvenvietė.
Tarpukariu Seredžius buvo valsčiaus centras. Pastatytos kareivinės, tiltas per Dubysą. Buvo garlaivių prieplauka, malūnas, keliolika amatų dirbtuvių.
Dabar Seredžius yra seniūnijos centras.
Iš Seredžiaus apylinkų kilę daug garsių žmonių: kompozitorius, chorvedys Stasys Šimkus (Motiškių k.), poetas Stasys Santvaras (Rūstekonių k.), „Ūkininko patarėjo” redaktorius Antanas Bružas, dievdirbys Petras Zokas, daraktorius, švietėjas Pranas Virakas, jo sūnus architektas Rainių koplyčios autorius Jonas Virakas.